name - PosterMyWall (62)

Ученые обнаружили новые лекарства, которые могут вылечить от 10 до 20 процентов пациенток с раком молочной железы. Особенно тех, у кого имеется наследственная предрасположенность к заболеванию из-за дефектных генов BRCA1 и BRCA2. Как известно, унаследованные или спонтанно мутировавшие гены вызывают рак. Вероятность развития рака груди у женщин с мутацией BRCA1 в возрасте до 70 лет составляет от 55 до 65 процентов. Для женщин с мутацией BRCA2 этот показатель составляет 45 процентов. Большинство этих мутаций происходят спонтанно, хотя меньшая часть – от пяти до 10 процентов – передается по наследству.

Почему именно эти гены

BRCA1 и BRCA2 участвуют в репарации двух цепочных разрывов ДНК, которые регулярно происходят во всех клетках по мере их роста и размножения. Постоянное восстановление особенно важно для раковых клеток, которые растут быстрее, чем здоровые. Тем более для раковых клеток с дефицитом BRCA, которым требуется дополнительная поддержка для выживания.

Оказывается, два фермента могут помочь в восстановлении ДНК. Одним из них является поли-АДФ-рибоза-полимераза, которая действует путем связывания с участком двух цепочного разрыва и образования длинной цепи АДФ-рибозы, которая привлекает другие ферменты репарации ДНК. ДНК-полимераза тета – один из ферментов, который привлекает поли-АДФ-рибоза-полимераза.

За последние 10-15 лет исследователи разработали лекарства, которые избирательно убивают раковые клетки, ингибируя поли-АДФ-рибозную полимеразу. Эти ингибиторы поли-АДФ-рибозо-полимеразы успешно вызывают ремиссию как спонтанных, так и наследственных опухолей с дефицитом BRCA. Главный их недостаток заключается в том, что в течение от года до 18 месяцев у раковых клеток может развиться устойчивость к этим лекарствам. А это означает, что пациенты, принимающие их, перестают получать от них пользу. Но, согласно двум недавно опубликованным исследовательским работам, новые препараты, нацеленные на полимеразу тета, могут помочь в борьбе с РМЖ.

Как все начиналось

Алан Д’Андреа работал над повреждением и восстановлением ДНК сначала в качестве студента, а теперь в качестве директора Центра женских онкологических заболеваний Сьюзан Ф. Смит и Центра повреждения ДНК в онкологическом институте Дана-Фарбер.

Несколько лет назад Д’Андреа изучал редкое генетическое заболевание крови, называемое анемией Фанкони.

Во время проведения исследовательских интервью в летнем лагере, где были педиатрические пациенты с анемией Фанкони, он случайно встретил мать и ребенка – 11-летнюю девочку с Фанкони. Они стали ключом к его следующему научному открытию.

Мать, как заметил д’Андреа, держала руку на перевязке. У нее был рак груди, она восстанавливалась после недавней мастэктомии, несмотря на то, что была моложе 40 лет. Ее муж был здоров, а его собственная мать болела раком яичников. Позже Д’Андреа обнаружил: оба родителя были носителями дефектных генов BRCA и это могло быть связано с болезнью их дочери. Как оказалось, действительно две копии поврежденного гена BRCA вызывают анемию Фанкони.

В дальнейшие годы ученый начал исследовать другие требования к репарации ДНК, обнаружив, что в дополнение к поли-АДФ-рибозной полимеразе, дефективные раковые клетки BRCA также зависят от полимеразы тета для сохранения жизнеспособности. Его работа побудила коллег начать интенсивный поиск потенциальных ингибиторов тета-полимеразы. С тех пор были определены два многообещающих кандидата: один лабораторией Д’Андреа, а другой – исследовательской группой в Лондоне. Оба препарата, используемые отдельно или в дополнение к ингибиторам поли-АДФ-рибозо-полимеразы, обладают большим потенциалом для лечения опухолей с дефектом BRCA.

Ингибиторы в борьбе с опухолями

Из тысяч молекул, протестированных Д’Андреа и его командой, которые могут ингибировать полимеразу тета, антибиотик Novobiocin (новобиоцин) оказался наиболее эффективным. Результаты их экспериментов, опубликованные в журнале Nature Cancer в июне, показывают: Novobiocin может выборочно устранять клетки с дефицитом BRCA.

Другое исследование, которое почти одновременно появилось в Nature Communications, изучает низкомолекулярный препарат ART558. Подобно новобиоцину, ART558 можно использовать для избирательного повреждения и уничтожения раковых клеток, дефектных BRCA 1/2, и борьбы с устойчивостью к поли-АДФ-рибозной полимеразе путем ингибирования ДНК-полимеразы тета. Авторы исследования также предполагают, что ART558 усилит преимущества ингибиторов поли-АДФ-рибозо-полимеразы, одновременно смягчая их побочные эффекты.

Потребность в ингибиторах тета-полимеразы острая. Ведь связь между дефектными генами BRCA1 и BRCA2 и повышенным риском рака груди значительна. В последние годы исследования также связывают мутации BRCA1 и BRCA2 с раком яичников, простаты и поджелудочной железы.

Если оба препарата-кандидата окажутся безопасными и эффективными в клинических испытаниях, последствия для онкологических больных и их близких будут огромными. По словам Д’Андреа, использование новобиоцина в качестве ингибитора полимеразы тета может снизить:

  • до 50 процентов случаев рака яичников высокой степени;
  • от 10 до 20 процентов случаев рака груди;
  • от 10 до 20 процентов рака поджелудочной железы;
  • 10 процентов рака простаты.

Одна из фармакологических компаний уже запускает исследование новобиоцина, в котором будет проверяться его действие на онкологических больных с дефицитом BRCA 1/2 и устойчивостью к ингибиторам PARP. Другая компания делает то же самое для ART558. Возможно, ученые уже в скором времени найдут верное решение в борьбе с раком.

 

Источник: Forbes

Добавить комментарий