На проведеному черговому конгресі ASCO в Чикаго були повідомлені результати декількох цікавих досліджень, присвячених раку молочної залози. Я дозволив собі коротко розповісти про найцікавіші дослідженнях, присвячених гормонального лікування.
Відома висока ефективність ад’ювантної гормонотерапії у хворих на рак молочної залози з наявністю рецепторів естрогенів і прогестерону в пухлині. До недавнього часу тривалість прийому гормональних засобів з ад’ювантної метою становило 5 років. Разом з тим, для люмінальной раків характерно пізніше прогресування захворювання, частота якого зберігається на постійному рівні протягом тривалого часу після закінчення ад’ювантноїтерапії. У зв’язку з цим виникла пропозиція збільшити тривалість прийому гормональних засобів з ад’ювантної метою.
Два дослідження ATTOM і ATLAS довели, що продовження прийому тамоксифену з 5 до 10 років знижує ризик смерті від раку молочної залози на 25% [1, 2]. У дослідженні MA.17 було показано, що додавання летрозола протягом 5 років після 5 років ад’ювантноїтерапії тамоксифеном достовірно покращує віддалені результати лікування постменопаузальних хворих [3]. Але залишалося невідомим, чи потрібне збільшення тривалості прийому інгібіторів ароматази з 5 до 10 років ад’ювантному.
Для цього в дослідженні MA.17R хворим на рак молочної залози в постменопаузі призначали інгібітор ароматази летрозол в дозі 2,5 мг щодня протягом 5 років після раніше 5 років прийому інгібіторів ароматази [4]. Основним критерієм ефективності була безрецидивної виживаність. У дослідження було включено 1918 хворих ранніми стадіями раку молочної залози після 5 років гормонотерапії, які отримували або летрозол, або плацебо. При медіані спостереження 75 міс. відзначено прогресування захворювання у 67 хворих в групі летрозолу (з них у 42 — поява віддалених метастазів) і у 98 (53 — віддалене метастазування) — в групі плацебо.
Показник 5-річної безрецидивної виживаності склав 95% і 91% відповідно (HR = O, 66, p = 0,01). Показник 5-річної загальної виживаності склав 93% і 94% в групі летрозолу і плацебо відповідно. Щорічна частота виникнення контралатерального раку молочної залози знизилася з 0,49% в групі плацебо до 0,21% в групі летрозолу (р = 0,007).
Збільшення прийому летрозолу супроводжувалося достовірним збільшенням частоти виникнення остеопорозу і зумовлених ним переломів, але не впливало на частоту серцево-судинних ускладнень. Таким чином, збільшення тривалості ад’ювантної гормонотерапії з 5 до 10 років за допомогою додавання летрозола достовірно зменшило частоту прогресування захворювання.
Це зменшення було досягнуто в основному за рахунок зменшення частоти виникнення контралатерального раку і, в меншій мірі, за рахунок віддаленого метастазування, наслідком чого стала відсутність виграшу в загальній виживаності. Слід визнати, що збільшення прийому летрозолу дає лише дуже невеликий виграш в зниженні частоти пізнього прогресування і навряд чи може бути рекомендовано всім хворим.
Але якщо не всім, то кому? На це питання можна відповісти, тільки оцінивши частоту прогресування після 5 років ендокринної ад’ювантної терапії у хворих на рак молочної залози в залежності від різних прогностичних ознак. Оксфордська група з вивчення раннього раку молочної залози (EBCTGCG) представила аналіз частоти прогресування раку молочної залози 46000 хворих, які отримували 5 років тільки ад’ювантна гормонотерапію [5].
Приблизно дві третини хворих отримували тамоксифен, інші — інгібітори ароматази в якості ад’ювантної гормонотерапії. Виявилося, що навіть в разі T1N0 прогресування захворювання у вигляді появи віддалених метастазів (а саме вони є основною причиною смерті) в терміни 5-20 років від постановки діагнозу діагностується у 14%. Цікаво, що частота виникнення прогресування буде постійною протягом усіх 15 років спостереження і коливається від 1,4% в терміни 6-10 років до 1,8% в терміни 16-20 років. При збільшенні розмірів первинної пухлини (T2) і наявності / числа метастазів в пахвових лімфовузлах ризик прогресування багаторазово збільшується (табл. 1).
Таблиця 1 . Залежність частоти віддаленого метастазування в терміни 6-20 років
у хворих на рак молочної залози після 5 років ад’ювантної гормонотерапії.
| Стадія і частота віддаленого метастазування | |||
|---|---|---|---|
| T1No | 14% | T2N0 | 21% |
| T1N1-3 | 23% | T2N1-3 | 29% |
| T1N4-9 | 41% | T2N4-9 | 47% |
На частоту метастазування істотно впливає ступінь диференціювання пухлини, вона збільшується при низького ступеня злоякісності з 11% до 20% при високій у хворих з T1N0. Таким чином, беручи до уваги скромні можливості продовженої гормонотерапії впливати на розвиток віддалених метастазів, збільшення прийому інгібіторів ароматази з 5 до 10 років доцільно рекомендувати хворим з високим ризиком прогресування. Моя суб’єктивна думка, що ризик прогресування 30% і більше може вважатися високим, і я б рекомендував додаткові 5 років інгібіторів ароматази хворим зі стадіями T2N1-3, T1-2N4-9.
Особливо наполегливим я був би в разі наявності високого ступеня злоякісності пухлини. Рекомендацію збільшення тривалості прийому інгібіторів ароматази я б обмежив віком до 70 років, а для хворих старшого віку я б приймав рішення на індивідуальній основі. Подальше поліпшення результатів ад’ювантної гормонотерапії слід очікувати від кращого прогнозування перебігу захворювання (наприклад, при використанні геномного аналізу) і використання нових препаратів. У дослідженнях у метастатических хворих більшу ефективність продемонструвала комбінація летрозола і еверолімусу. В даний час ця комбінація вивчається в якості ад’ювантної терапії в рандомізованому дослідженні. Перспективною видається оцінка ефективності додавання палбоцікліба до гормональних препаратів при проведенні ад’ювантної терапії.
На ASCO цього року були повідомлені результати іншого рандомізованого дослідження, в якому оцінювалася доцільність додавання палбоцікліба до летрозолу у метастатических хворих гормонозалежним раком молочної залози в постменопаузі [6].
Палбоцікліб пригнічує активність циклин-залежних кіназ — ферментів, які беруть участь в клітинному циклі. Ці кінази змушують пухлинну клітину виходити з «сплячого» стану G0 в синтетичну фазу, а потім в митотическую фазу клітинного циклу, яка закінчується поділом. Придушення активності циклін-залежних кіназ призводить до значного скорочення проліферативної активності пухлини. У дослідження включалися хворі на рак молочної залози в постменопаузі з наявністю рецепторів естрогенових і прогестеронових рецепторів в пухлини, відсутністю експресії HER-2, раніше не отримували лікування з приводу метастатичної хвороби. Вони були в співвідношенні 2: 1 рандомізовані в групу летрозола 2,5 мг щодня постійно і палбоцікліба 125 мг щодня всередину 3 тижні прийому один тиждень перерви, або в групу летрозола тільки. Основним критерієм ефективності була медіана часу до прогресування. У дослідження було включено 666 хворих, з яких майже половина мала вісцеральні метастази, 56% раніше отримували ад’ювантна гормонотерапію, з них у 40% інтервал між припиненням лікування і прогресуванням склав менше 12 міс.
При медіані спостереження 23 міс. медіана часу до прогресування склала 24,8 і 14,5 міс. в групі летрозолу-палпоцікліба і летрозола тільки відповідно (HR = 0,58, p & lt; 0,000001). При проведенні подгрупповие аналізу у всіх підгрупах зазначалося достовірне перевагу комбінації перед летрозолом. Частота об’єктивного ефекту була достовірно вище в групі комбінації в порівнянні з групою летрозола: 42% і 35% відповідно. Комбінація володіла більшою токсичністю, що зажадало переривання прийому і зниження дози палбоцікліба у 70% і 36% хворих відповідно. Частота побічних ефектів 3-4 ступеня склала 76% в групі комбінації і 24% в групі летрозолу. Найбільш часто в групі комбінації спостерігали наступну токсичність 3-4 ступеня: нейтропенія (66%), анемія (6%), слабкість (2%), інші ускладнення зустрічалися з частотою менше 1%. Лікування було припинено через серйозну токсичності у 9,7% хворих в групі комбінації і 5,9% в групі летрозолу тільки.
Автори зробили висновок, що додавання палбоцікліба до летрозолу достовірно збільшує медіану тривалості часу до прогресування на 10,3 міс. Виграш в поліпшенні результатів лікування спостерігається у всіх підгрупах. Основним проявом токсичності палбоцікліба є гематологічна, інші побічні ефекти — рідкісні. Автори зауважують, що дослідження PALOMA-2 демонструє найбільше збільшення медіани часу до прогресування у постменопаузальних хворих метастатичним гормонозалежним раком молочної залози, досягнуте в рамках рандомізованих досліджень. Палбоцікліб повинен бути рекомендований для спільного застосування з інгібіторами ароматази в якості першої лінії гормонотерапії у хворих в постменопаузі.