Для жінок з раком грудей з’явилася надія на зцілення. Вчені знайшли нові препарати, які можуть вилікувати від 10 до 20 відсотків пацієнток. Особливо тих, у кого наявна спадкова схильність до захворювання через дефектні гени BRCA1 і BRCA2. Як відомо, успадковані гени або гени, які спонтанно мутували, здатні викликати рак. Імовірність розвитку раку грудей у жінок з мутацією BRCA1 у віці до 70 років становить від 55 до 65 відсотків. Для жінок з мутацією BRCA2 цей показник – 45 відсотків. Більшість цих мутацій відбуваються спонтанно, хоча менша частина – від п’яти до 10 відсотків – передається у спадок.
Чому саме ці гени
BRCA1 і BRCA2 беруть участь у репарації двох ланцюгових розривів ДНК, які регулярно відбуваються у всіх клітинах під час їх зростання і розмноження. Постійне відновлення особливо важливе для ракових клітин, які ростуть швидше, ніж здорові. Особливо для ракових клітин із дефіцитом BRCA, яким потрібна додаткова підтримка для виживання.
Виявляється, два ферменти можуть допомогти у відновленні ДНК. Одним з них є полі-АДФ-рибоза-полімераза, яка діє шляхом зв’язування з ділянкою двох ланцюжків розриву і утворення довгого ланцюга АДФ-рибози, що залучає інші ферменти репарації ДНК. ДНК-полімераза тета – один із ферментів, які залучає полі-АДФ-рибоза-полімераза.
За останні 10–15 років дослідники розробили ліки, які вибірково вбивають ракові клітини, пригнічуючи полі-АДФ-рибозну полімеразу. Ці інгібітори полі-АДФ-рибоза-полімерази успішно викликають ремісію як спонтанних, так і спадкових пухлин із дефіцитом BRCA.
Головний їх недолік полягає в тому, що протягом від року до 18 місяців у ракових клітин може розвинутися стійкість до цих ліків. А це означає, що пацієнти, які приймають їх, перестають отримувати від них користь. Утім, згідно з двома нещодавно опублікованими дослідницькими роботами, нові препарати, націлені на полімеразу тета, можуть допомогти в боротьбі з РМЗ.
Як все починалося
Алан Д’Андреа працював над пошкодженням і відновленням ДНК спочатку в якості студента, а нині як директор Центру жіночих онкологічних захворювань Сьюзан Ф. Сміт і Центру пошкодження ДНК в онкологічному інституті Дана-Фарбер.
Кілька років тому Д’Андреа вивчав рідкісне генетичне захворювання крові, так звану анемію Фанконі.
Під час проведення дослідницьких інтерв’ю в літньому таборі, де були педіатричні пацієнти з анемією Фанконі, він випадково зустрів матір і дитину – 11-річну дівчинку з Фанконі. Вони стали ключем до його наступного наукового відкриття.
Мати, як зауважив Д’Андреа, тримала руку на перев’язі. У неї був рак грудей, вона відновлювалася після нещодавньої мастектомії, незважаючи на те, що була молодшою за 40 років. Її чоловік був здоровий, а його власна мати хворіла на рак яєчників. Пізніше Д’Андреа виявив: батько й мати стали носіями дефектних генів BRCA і це могло бути пов’язано з хворобою їх доньки. Як виявилося, справді дві копії ушкодженого гена BRCA викликають анемію Фанконі.
У наступні роки вчений почав досліджувати інші вимоги до репарації ДНК, виявивши, що на додаток до полі-АДФ-рибозної полімерази, дефективні ракові клітини BRCA також залежать від полімерази тета для збереження життєздатності. Його робота спонукала колег розпочати інтенсивний пошук потенційних інгібіторів тета-полімерази. З того часу визначено два багатообіцяючих кандидати: один лабораторією Д’Андреа, а інший –дослідницькою групою в Лондоні. Обидва препарати, що використовуються окремо або на додаток до інгібіторів полі-АДФ-рибоза-полімерази, мають великий потенціал для лікування пухлин з дефектом BRCA.
Інгібітори в боротьбі з пухлинами
З тисяч молекул, протестованих Д’Андреа і його командою, які можуть пригнічувати полімеразу тета, антибіотик Novobiocin (новобіоцин) виявився найбільш ефективним. Результати їх експериментів, оприлюднені в часописі Nature Cancer в червні, показують: Novobiocin може вибірково усувати клітини з дефіцитом BRCA.
Інше дослідження, яке майже одночасно з’явилося в Nature Communications, вивчає низькомолекулярний препарат ART558. Подібно новобіоцину, ART558 можна використовувати для вибіркового пошкодження і знищення ракових клітин, дефектних BRCA1 / 2, і боротьби зі стійкістю до полі-АДФ-рибозної полімерази шляхом пригнічення ДНК-полімерази тета. Автори дослідження також припускають, що ART558 посилить переваги інгібіторів полі-АДФ-рибоза-полімерази, одночасно пом’якшуючи їх побічні ефекти.
Потреба в інгібіторах тета-полімерази гостра. Адже зв’язок між дефектними генами BRCA1 і BRCA2 та підвищеним ризиком раку грудей значний. В останні роки дослідження також пов’язують мутації BRCA1 і BRCA2 з раком яєчників, простати і підшлункової залози.
Якщо обидва препарати-кандидата виявляться безпечними та ефективними в клінічних випробуваннях, наслідки для онкологічних хворих та їхніх близьких будуть величезними. За словами Д’Андреа, використання новобіоцину в якості інгібітора полімерази тета може знизити:
- до 50 відсотків випадків раку яєчників високого ступеня;
- від 10 до 20 відсотків випадків раку молочної залози;
- від 10 до 20 відсотків раку підшлункової залози;
- 10 відсотків раку простати.
Одна з фармакологічес ких компаній вже запускає дослідження новобіоцину, в якому перевірятиметься його вплив на онкологічних хворих з дефіцитом BRCA1 / 2 і стійкістю до інгібіторів PARP. Інша компанія робить те ж саме для ART558. Можливо, вчені вже незабаром знайдуть правильне рішення в боротьбі з раком.
Джерело: Forbes